阴茎癌的病因与其他肿瘤一样，目前仍不十分清楚，但是大量的统计数字表明，与包茎和包皮过长有密切关系。国内文献显示：在928例阴茎癌中，有包茎或包皮过长历史的共823例，占88.7%。其中包茎461例，占49.7%；包皮过长362例，占39.0%。特别是包茎与癌症的发生关系更为密切，犹太民族由于宗教信仰的原因，在婴儿出生后10天内，头行包皮环切的割礼，故犹太民族几乎没有阴茎癌的发生。信奉伊斯兰教者，要求在4～10岁进行包皮切除手术，其阴茎癌的发生也很少，并且文献认为，信奉伊斯兰教者发生阴茎癌几乎都是由于阴茎的创伤及感染引起。
临床资料提示，有些地区的居民在青春期以前，有条件作包皮环切术者，阴茎癌的发病率也较低。相反而实行这类手术较少地区的居民，阴茎癌的发病率则偏高。究其原因，可能是包皮过肾或过长，不能翻转，包皮垢长期淤积，包皮垢长期慢性刺激，加上局部炎症长期作用，久而久之即导致癌的形成。因此，目前临床上对包皮环切术有利于保持阴茎卫生、减少包皮垢、避免炎症发生，有预防致癌的作用已取得共识。但是，值得提出的是成年后行包皮环切术对阴茎癌的预防作用不大。有不少阴茎癌病人是在包皮环切术后数年，甚至30年后发生的，所以男婴出生后或在儿童时代即行包皮环切术，对阴茎癌的预防有积极意义，值得提倡。
有人报道，阴茎癌与人种也有关系，如在美国阴茎癌的发病率，白人为1.3/10万男性，而其他有色人种是2.9/10万，有色人种的发病率是白人的2倍。环境与卫生习惯对阴茎癌的发生有一定作用。就职业来讲，国内资料表明，以农民的阴茎癌发生率最高，其次是工人。文献中农民在64.8%～67.2%,工人占19.4%～23.4%。20世纪50年代以后，我国阴茎癌的发生逐年下降，与我国国民经济的发展，我国人民的卫生条件及医疗保健条件的改善是分不开的。
为少癌前期病变如阴茎角化、阴茎乳头状瘤、阴茎白斑、尖锐湿疣等可恶化演变成阴茎癌。性病所致局部炎症刺激以及卫生习惯不良，对阴茎癌的发生也有重要作用。
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